จังหวัดศรีสะเกษตั้งอยู่ทางภาคตะวันออกเฉียงเหนือของประเทศไทย ระหว่างเส้นรุ้งที่ละติจูด 14-15 องศาเหนือและเส้นแวงที่ 104-105 องศาตะวันออก อยู่เหนือระดับน้ำทะเล 120 เมตร มีเนื้อที่ทั้งหมด 8,839.976 ตารางกิโลเมตรหรือ 5,524,987.50 ไร่ ห่างจากกรุงเทพโดยทางรถไฟ 515 กิโลเมตร ทางรถยนต์ 571 กิโลเมตร มีอาณาเขตติดต่อกับจังหวัดใกล้เคียง ดังนี้
ทิศเหนือ : เขตอำเภอราษีไศล อำเภอยางชุมน้อย อำเภอศิลาลาด ติดกับจังหวัดยโสธรและจังหวัดร้อยเอ็ด
ทิศใต้ : เขตอำเภอภูสิงห์ อำเภอขุนหาญ อำเภอกันทรลักษ์ ติดกับประเทศกัมพูชาประธิปไตย
ทิศตะวันออก : เขตอำเภอกันทรารมย์ อำเภอเบญจลักษ์ อำเภอโนนคูณ ติดกับจังหวัดอุบลราชธานี
ทิศตะวันตก : เขตอำเภออุทุมพรพิสัย อำเภอปรางค์กู่ อำเภอห้วยทับทัน อำเภอบึงบูรพ์ ติดกับจังหวัดสุรินทร์
ส่วนใหญ่เป็นที่ราบลุ่มอยู่ทางตอนเหนือและตอนกลางของจังหวัด ส่วนทางตอนเหนือและตอนกลางของจังหวัด ส่วนทางตอนใต้จะเป็นที่ลาดชันและลูกคลื่นลอนตื้นสลับลาดชันของพื้นที่ทั้งหมดของจังหวัด จะมีความลาดชันจากทางตอนใต้ลงสู่แม่น้ำมูลทางตอนเหนือของจังหวัดสภาพดินร้อยละ 60 เป็นดินร่วนปนทรายที่มีการระบายน้ำดี มีความอุดมสมบูรณ์ต่ำ มีเพียงร้อยละ 4.5 ของพื้นที่จังหวัดเท่านั้น ที่มีระดับความอุดมสมบูรณ์ปานกลางถึงค่อนข้างสูง ส่วนที่เหลืออีกประมาณร้อยละ 35.5 เป็นดินภูเขาและเทือกเขาซึ่งทำการกสิกรรมได้เพียงบางส่วนมียอดเขาสูงที่สุดของจังหวัดคือยอดเขาพนมตาเมือน ในเขตอำเภอขุนหาญ 673 เมตร และมีแนวชายแดนติดกับประเทศกัมพูชาประชาธิปไตยรวม 127 กิโลเมตร
